如果说在这次抗击新冠病毒的战争中，有什么最神奇的奇迹，那无过于是一个抗疟疾的老药加上一个抗细菌的药物，居然联手打败了病毒。这一结果如果能够得到进一步证实，这不仅是一次“神助攻”，而且会改变整个抗疫的局面。

氯喹和他的同类药物羟基氯喹是一个不能再古老的药物了。

氯喹的前身是很多老人熟知的奎宁（Quinine）。而奎宁更早一点的名字是一个带有一点文学意味的“金鸡纳霜”。是从南美一种叫着“金鸡纳”树的树皮中获得的提取物。据说中国人得知这种草药是在康熙皇帝不幸染了疟疾后，由外国神父推荐而获得的。据史料记载，红楼梦作者曹雪芹的祖父曹寅因患疟疾，也曾向康熙帝索要金鸡纳霜。并托苏州织造李煦上奏云：“寅向臣言，医生用药，不能见效，必得主子圣药救我。”康熙得知后特地派“驿马星夜赶去”。可见此药当时来自不易，已被称为“圣药”。

而奎宁则是在几乎两百年后（1820年）由法国人P.J.佩尔蒂埃（Pierre Joseph Pelletier）和J.B.卡芳杜（Joseph Bienaimé Caventou）提纯而得到的单体化合物。 1934年意大利科学家Hans Andersag对奎宁加以结构修改获得氯喹。1946年，氯喹的另一个衍生物羟基氯喹问世。进一步提搞了氯喹的生物利用度，并降低了毒性。氯喹和羟基氯喹现在是临床主要的抗疟药物。这个故事听起来非常类似阿司匹林或者二甲双胍。我们很多神药都是来自自然。

众所周知，氯喹（包括羟基氯喹）的首要适用症是疟疾。却很难说是治疗疟疾的神药。氯喹确实可以快速杀死血液中疟原虫裂殖体。但是对于处于其他生命周期中的虐原体并没有作用。也不能作为疟疾的预防用药。氯喹的作用机制至今也不是非常清楚。目前普遍认为的作用机制来自于一个重要的发现，即氯喹在寄生于宿主红细胞中疟原虫内，尤其在这个寄生虫的消化器官中（food vacuole），具有极高的浓度。至于氯喹为什么会集中到哪里去，有专家认为是因为消化器官内外酸碱度的差异，有认为是通过特殊的转运蛋白，也有人认为是有专门的受体。不管如何，氯喹最终是集中到了疟原虫体内。

疟原虫的消化器官负责吞噬和分解宿主红细胞中的血红蛋白（hemoglobin）。

在这一过程中就会产生大量的血红素（HEME，又称亚铁原卟啉）。这是一个以铁原子为中心的环状化合物。是血红细胞用以捕获氧分子的中心结构。血红蛋白虽然对疟原虫有营养，但是血红素却很有毒。所以在正常情况下，疟原虫会把这些有毒的血红素变成结晶体（Hemozoin）排除出去。而氯喹似乎正是在这个关键部位抑制了这个结晶过程，从而造成大量的血红素外溢。血红素不但可以破坏疟原虫的外膜，也可以在这一过程中产生大量的过氧化物（注意血红素中央的铁原子），从而杀死疟原虫。至于氯喹具体是如何抑制血红色素结晶过程的，目前的了解也不是很清除。一种可能就是氯喹可以和血红色素结合，从而破坏了正常的结晶过程。如果大家注意到氯喹和血红色素结构上的某些相似性，也许就可以理解这种可能的相互作用。因此也许酸碱度等环境因素促进了氯喹进入疟原虫体内，但是它本身的结构特点才可能是最终杀伤疟原虫的原因。

详细介绍氯喹在抗疟中的作用机制，主要是通过这个长达几十年的研究工作来帮助我们理解为什么这样一个不搭界药物在抗新冠病毒中逐步地展露头角，并最终成为目前临床抗病毒用药的“头牌”。

早在2005年，在全球抵抗SARS的过程中，美国CDC研究室首先测试了羟基氯喹在体外抑制SARS病毒复制的作用。体外细胞培养试验发现羟基氯喹可以抑制SARS对细胞的感染。其中一个关键的作用机制就是氯喹也可以大量积聚在宿主细胞内的内体（Endosome）内。这个过程和氯喹积聚在虐原体内的机制非常类似。内体是我们细胞内的“内务整理”器官。负责收集使用过后被淘汰的各类蛋白。这些蛋白在经过分类后，有些被进一步消化了，有些被重新返回细胞继续使用。为了做好这一工作，部分内体的内部环境也是偏酸的。这就便利带有碱性的氯喹大量进入内体。而SARS这样的病毒要想在细胞内复制，也需要首先进入内体，通过细胞的各类蛋白水解酶消化掉病毒外面的蛋白外壳来释放其中的RNA。在最低程度上，我们可以认为，氯喹的进入改变了内体中的酸碱度，从而抑制了这个消化释放过程。但除此之外，是否还有其他特异性的靶点作用，我们现在还不是很清楚。但是很有意思的是，在氯喹干预下，SARS的细胞靶点ACE２的糖基化过程也受到影响。因此也降低了和病毒表面的S蛋白的结合。尽管这两个作用都很可能的间接的，但是配合起来，羟基氯喹在体外试验中表现出了抑制SARS病毒的作用。更重要的是，他们的试验表明，羟基氯喹在病毒感染前或感染后使用，都可能有作用，这就表明，氯喹类药物除了治疗冠状病毒感染外，还有可能用来预防感染。但是由于SARS来也匆匆，去也匆匆，因此氯喹类药物不曾有机会在临床上得到进一步的测试和认证。

然而，这一开创性研究工作的价值并没有消失，当新冠病毒来袭时，大家很快想起了久违的氯喹。今年二月份中科院的研究人员首先报道氯喹和瑞德西韦体外抗病毒实验的结果（Wang et al, Cell Research V30 2020）。他们的结果表明，虽然吉利德的瑞德西韦的作用要强一些 （ED50 = 0.77 uM）， 但是氯喹的作用也不弱（ED50 = 1.33 uM）。相对于其他抗病毒药物来讲，这两个药物可以说是一枝独秀。在很多专家的建议下，氯喹很早就被加入到中国新冠病毒临床治疗方案中。不久前，钟南山院士在疫情通气会上报告说：氯喹治疗导致病毒转阴的时间平均为4天，比其他任何药物都要快。同时他也指出，因为疫情紧迫，这些临床实验并非完美。因此需要进一步研究。

与此同时，法国研究人员报道了一次小规模的临床试验，表明羟基氯喹与阿奇霉素联合使用，可以在六天内实现病毒转阴。近日，美国斯坦福大学的研究人员也证实羟基氯喹与阿奇霉素联合使用可以在一周内达到病毒转阴。这几个实验虽然都还有一定缺陷，但是总体上来说，与中国医务人员观察到的结果是相一致的。（注1）

在美国总统的新闻发布会上，美国“钟南山”Fauci 博士对于使用氯喹一再表达了审慎的态度，但是美国总统特朗普却表现了高度的乐观和期待 （注2）。然而，在被美国FDA批准“同情用药”后，美国医院也已经普遍在使用羟基氯喹，或者羟基氯喹与阿奇霉素联合用药开展治疗。也在给民众宣传如何在医生指导下合理地使用这些药物。世界几大药厂，包括诺华，拜耳，Teva等都已经高调宣布捐献大量的氯喹或羟基氯喹，供全世界临床使用。而从预防到治疗的各种临床试验也正在如火如荼地开展。

这样一股氯喹热。似乎把原来“人民的希望”瑞的西韦的风头盖过去了。尽管有很多瑞的西韦的临床还在进行中，但是大多还没有揭盲。即使大家对于瑞德西韦的作用已经非常期望，在目前医院推荐的治疗方案中，瑞德西韦还是排在羟基氯喹的后面。这里一个重要的原因就是因为羟基氯喹的价格极其便宜，而供应则是满满的。因此如果有效，在这样一场大规模抗疫中，这样的药物是可遇而不可求的。（注3）

据研究，和瑞德西韦相比，氯喹还有抑制过度免疫反应的作用。这是为什么氯喹可以用在自身免疫疾病，如红斑狼疮和风湿病。在这次新冠肺炎治疗中，一个严重后果是机体过度反应后导致细胞因子风暴等致死症状，氯喹在这方面的抑制性作用。恰好可以在抑制病毒感染的同时，控制过度免疫反应。 可以说是“一石两鸟”。这一点在瑞德西韦上还没有发现。 当然，氯喹的副作用很多，有时也很严重，包括心血管副作用。（注4）但是因为已经使用了大半世纪。大家对他的作用和副作用都了解得很清楚了，所以是一个老熟人。相比之下，瑞德西韦却还是一个新面孔。有很多临床问题需要通过实践去了解。

满怀人民希望的瑞德西韦就这样把“状元”的位置暂时让给了氯喹这样一匹黑马。也许，姜还是老的辣。（注5）

注1， 由于被同行认为研究设计中缺乏对照，法国研究者的文章最终被作者收回。

注2， 五月初，美国总统突然宣布自己已经在开始预防性使用羟氯喹。 但是几天后在收到大量质疑后又自行宣布停止使用。

注3， 五月份揭盲的瑞德西韦临床表明该药可以缩短患者康复的时间，但是差异并非是否非常突出。使很多人大失所望。但是，中国研究人员在分析了大量患者后依然认为使用氯喹可以缩短治疗时间。

注4， 氯喹的严重的心血管副作用已经迫使部分临床试验终止。WHO 在5月份宣布停止相关临床试验。

注5， 到2020年5月份，各种临床结果已经很清楚，无论是羟氯喹还是瑞德西韦都没有能够足够有效地预防和治疗新冠肺炎。