目前，在全国公共卫生防控系统的不懈努力下，新冠肺炎疫情总体趋势得到有效控制。相信我们很快就会迎来春暖花开的日子！可是我们也都知道，要想彻底战胜新冠病毒，要想长久不受它的威胁和干扰，我们需要从诊断、药物治疗以及预防三个关键领域开展科研攻关。对于绝大多数的人群来说，及时有效的预防是不可或缺的，而这就需要一类非常重要的生物试剂——疫苗。

为什么我们需要新冠疫苗？

人类的冠状病毒自上世纪60年代被发现后，至今还不到60年。截至目前已经有七种人类的冠状病毒被确定，其中四种病毒主要引起季节性的感冒类疾病，对人类的生存健康威胁较弱；三种新型冠状病毒包含SARS-CoV、MERS-CoV、以及这次的SARS-CoV2，致病性强，对人类的生存健康产生了严重的威胁。

自本世纪以来，大规模流行性病毒感染已经先后出现多次。这背后有着一定的经济和社会原因。全球经济的快速发展导致人口集中化程度加快，另外全球性大规模、密集人口流动速度加快也使得任何一种新型病毒可以在瞬间传播到全球。这里包括飞沫传播、接触传播、气溶胶传播等途径。流行性病毒感染反复出现而缺乏有效药物的现实，使得整个社会对于如何及时研发和大规模使用针对性疫苗来保护大多数人群的问题更加重视。在另一方面，很多迹象表明这一次的新冠病毒有可能在大流行后再次卷土重来，成为与人类共存的一种病毒。这也让研发新冠疫苗有其必要性。

为什么研发新冠病毒疫苗比较难？

新冠病毒属于正向单链RNA病毒，相对不稳定，变异较快，因此容易导致所谓的“抗原漂移”。这就给设计疫苗靶点带来困难。但有数据表明迄今为止，SARS-CoV-2变异不大，因此也给研发针对性疫苗带来一些希望。

疫苗属于预防性药品，对于安全性和有效性的要求比较高。因此研发时间也相对很长：包括：探索性-临床前-临床三期试验-监管部门审批-生产-质控等环节等。并在上市后还需要密切观察疗效和可能的毒副作用（也称为“四期临床”）。根据WHO的说法，这一次新冠疫苗最快也需要18个月才可以批准。

因此，很多和人类相关的病毒其实并没有疫苗。一种情况是病毒造成的症状不严重，例如长期潜伏在我们呼吸道的 >200种“鼻病毒”、“冷病毒”（其中也包括数种冠状病毒）并没有针对性的疫苗。在季节性发作时，主要依靠人体免疫系统达到痊愈；另一种情况是复发性不高的病毒，例如SARS、MERS，一段时间内很少出现再度爆发的情况。对于这种病毒，研发往往落后于病毒发展。因此研发疫苗的试剂意义也不大。所以，社会对于“突发性病毒疫苗”研发热情一般也不能持久。在疫情过去以后，对病毒疫苗的研发投入往往会大幅度缩减，

此外，疫苗属于一种社会服务性的产品，对于企业来说，预期收益不高，这也成为了限制疫苗研发热情的重要原因。

新冠疫苗成功关键在哪里？

如果我们希望在下一次疫情暴发时可以有疫苗使用，那么这样的疫苗研发需要具有什么样的特点呢？

首先，这种疫苗的研发速度必须很快，最好能够在疫情早期完成，而在疫情期间可以使用。

其次，这类疫苗的保护效果必须很明显，可以产生高滴度的保护性中和抗体。但同时，不能导致一种被称为“抗体依赖性病毒感染增强”的副作用（ADE）。这类副作用在过去疫苗研发中曾经出现过。这也是为什么尽管市场急需疫苗，但是还是需要经过严格临床试验才能获准使用。

第三，作为一种大规模使用的产品，疫苗必须可以在短期内形成规模化生产能力以及成本控制能力。这也就对于疫苗组成形式和技术平台提出一定的要求。

最后，如果我们希望这种疫苗也可以在今后新疫情发生时使用，疫苗的设计上就必须相对广谱一些，可以对预防类似“新病毒”起到作用。

哪些疫苗将会在此次疫苗研制中成功？

目前从技术平台来看，这几类疫苗值得关注：

1. 重组亚单位疫苗

随着基因技术的发展，重组亚单位疫苗也日益成为疫苗发展的主流。其研发速度快，技术成熟，实现规模化生产。但是，由于采用有限的“亚单位”抗原，疫苗的抗原性以及临床保护范围均有待临床检验。

2. 灭活病毒疫苗

灭活病毒疫苗可以采取各种不同的方法制备，主要有化学、放射和裂解。这些病毒疫苗最大限度保留了病毒疫苗抗原性强，抗原谱广的优点，而同时也解决了基于活病毒疫苗研发上的困难，以及潜在的感染性问题，所以正在逐步取代一些传统的减弱病毒疫苗。该类疫苗同样俱有可快速研发的特点。但是病毒的生产需要高级别的安全设备和厂房，因此相对于重组疫苗，规模化生产难度较大。

3. 核酸疫苗

对核酸疫苗（包括DNA， RNA）的研发已经有了几十年的历史。但是至今尚未有成功上市的产品。这类疫苗的优点是可快速研发（同样借助现代基因测序技术和分析），但是由于最终抗原还需要在患者体内表达，因此表达的效率和抗原性均有待检验。

4. 载体疫苗

采用无害病毒或者细菌作为载体，表达病毒抗原刺激免疫系统是相对比较新的思路。从技术上讲没有任何困难，也可以快速研发。但是由于这些病毒是长期与人体共存的病毒，因此人体对于这类疫苗载体的“预存抗体”有可能大大降低疫苗的免疫刺激作用。到目前为止，我们同样缺乏成功案例。

目前世界各国不仅争先开发新冠疫苗，同时也在开展合作共同研发新冠疫苗。合作开发新冠疫苗的国家包括中国、美国、欧洲、日本、印度等，参与的机构包括大学、研究所、大型药企、生物科技公司以及各类基金，所以现在合作研发已成为趋势。

到目前为止，大部分疫苗处于探索阶段，一部分在临床前，少数疫苗可能很快进入临床试验。中国也很有可能在方面再次领军世界。根据上面的分析，重组和灭活疫苗很有可能在下一轮竞选中拔得头筹。从时间上看，我们目前的努力不一定可以用于此次疫情，但是可以为快速战胜下一次类似疫情积累经验乃至有效产品。

下一步疫苗领域投资方向在哪里？

新冠病毒的爆发总整体上看对于中国和世界各国股市都带来了很大冲击。只要中国未能恢复到疫情前的生产水平，股市的完全恢复是有困难的。但是从短期来看，同样由于新冠病毒的影响，有关“新冠”的股票逆势而上。比较明显的就是美国 Gilead, Moderna等公司股票大幅上扬。

但是股市专家们也一直在呼吁，病毒对市场的影响是短期的。投资人还是要长期布局。在疫苗领域的长期投资中我们可考虑以下三个方面：

1. 未满足需求疫苗市场：对于中国市场来说，最典型的一个产品就是流感疫苗。目前流感疫苗在美国的接种平均60%，老年人中可达80%。而中国的接种率仅仅为2%。中国目前年生产量平均仅为3000万支左右。如果我们仅就满足儿童和老年人群需求而言，就需要提高到年产2亿-3亿支。因此具有很大的发展空间。

2. 创新型疫苗市场：现代疫苗已经不再局限于过去常规的“儿童预防性”疫苗，更多地进入成人人群，其中包括成人疫苗、治疗性疫苗、以及肿瘤疫苗等。这类疫苗不但使用人群很大，而且利润空间要远远超过儿童预防性疫苗。

3. 新型疫苗技术平台：未来疫苗研发将更多地依赖基因技术，因此包括重组疫苗以及“合成”疫苗（多肽、DNA、RNA）在内的新型疫苗将成为主流。如果在疫苗领域投资，可以考虑更多投资新型的技术平台。

注1： 2020年2月28日，我应邀在清华大学全球私募股权研究院举办的 “疫情对医疗行业影响系列活动一：抗病毒药物和疫苗开发在传染疾病防治中的挑战和机遇”的主题线上直播活动中与观众探讨了新冠病毒疫苗研发及投资方向选择等问题。