最近传来几个好消息，那就是国内外已经有几个新冠疫苗进入临床I期或II期试验。一般来讲，疫苗研究是一个很复杂很长期的过程。但是如果我们只要知道被接种的人是否可以产生抗体却很快，仅仅需要两周到一个月的时间。因为这就是我们机体对抗原产生保护性免疫所需要的时间。因此在紧急情况下，如果我们仅以保护性抗体生成以及被接种者的短期安全性作为临床终点的话，这些疫苗可以很快地进入临床后期试验，因此也不排除在今年下半年按照加快加急的要求被用于大部分民众。

但是，美国医学院协会（ASMC）却在最近发表了一篇文章（Here’s why we can’t rush a COVID-19 vaccine），呼吁不能急促推动使用新冠疫苗。文章中说，虽然预防性疫苗，如麻疹，天花，小儿麻痹症疫苗等都取得了很大的成就，但是研发一种安全有效的疫苗必须经过一个非常艰苦（necessarily painstaking）的过程。因此目前研发一个疫苗通常需要10年的时间，花费大约10亿美金。这是因为一个不成功的疫苗所带来的危害是一个非常现实的问题（the risk of harm is real ）。

对于像新冠病毒这样善变的RNA病毒，大家议论比较多的就是疫苗可能引起的ADE副作用。所谓ADE（antibody dependent enhancement）指的是疫苗引起的抗病毒抗体没有能够抑制病毒的侵入和复制，相反却增强了病毒的感染力。或者抗一种病毒的疫苗促进了其他类似病毒的感染。如果这样的事情发生，其后果必然是很严重的。

在通常情况下，病毒通过人体细胞表面的特异性受体进入细胞。病毒是如何选则自己的受体的我们目前还不是很清楚。这应该是一个不断尝试，不断演变的过程。而最终与那种受体结合决定了病毒致病的机制和严重程度。例如这次的新冠病毒就主要与一种称为ACE2的蛋白结合。这种受体在肺部细胞中很多，因此新冠病毒主要引起严重肺炎。但由于ACE2是一个调节血压的重要蛋白，因此高血压病人在这次疫情中情况通常会更加危险。

机体在识别病毒后，会通过免疫系统产生特异性的抗病毒抗体。其中一类可以正面阻断病毒与受体结合（比如阻断新冠病毒S蛋白与ACE2结合）的抗体被称为“中和性”抗体（Neutralizing Antibody）。而针对其他并不参与受体结合过程蛋白的抗体可以识别病毒，但是不能起到“中和”作用，被称为“非中和性”抗体（Non-neutralizing　Antibody）．

“非中和型”抗体虽然不能直接阻断病毒感染，但是他们可以通过其他机制杀伤和消灭被感染的细胞。这部分功能是通过抗体的Fc部位发挥的。一方面， 抗病毒抗体的可以通过抗体的Fc部分和免疫细胞表面的Fc受体（FcR）结合，把捕获的病毒或者病毒感染的细胞与杀伤性免疫细胞连接起来。这种作用被称为“抗体依赖性细胞介导细胞毒作用”（Antibody- dependent cell mediated cytotoxicity， ADCC）。另一方面，Fc还可以和“补体”蛋白结合。通过一系列补体激活过程（Complement　Cascade）激起各种免疫反应。包括细胞因子释放，巨噬细胞激活等。这种作用被称为“抗体依赖性补体介导细胞毒作用”（Antibody-dependent, complement-mediated cytotoxicity， CMC）。

但是正所谓“成也萧何，败也萧何”，Fc和FcR结合也可以引起“抗体依赖性（病毒感染）增强”的现象。也就是说当抗体通过Fc-FcR相互作用把病毒引到免疫细胞时，并没有起到消灭病毒的作用，相反让病毒有了一个机会侵入到这类细胞中并加以复制。因此病人的病情非但没有改善，反而加重了。如果病人体内的抗体是通过预防性疫苗免疫产生的，那就成了严重的疫苗副作用。所以在研发一个新性疫苗时，ADE是一个特别需要密切关注，并尽量避免的结果。

ADE现象在过去疫苗研发过程中都曾发生过，例如登革热、艾滋、埃博拉疫苗等。在与这次新冠疫苗研发接近的抗SARS和MERS病毒疫苗研发中也观察到这样的现象。香港大学医学院陈志伟教授领导的研究团队在去年二月份发报告了关于SARS疫苗在动物实验中的结果。他们发现接种SARS疫苗的中国猕猴在接受病毒挑战后，出现了严重的急性肺部损伤。类似的情况也发生在由美国傅奇博士（Dr. Fauci）领导的美国过敏及感染疾病研究所开展的一次MERS疫苗研究中。接种MERS疫苗的实验兔在接受病毒挑战时也出现了更加严重的肺部损伤。这些现象都被认为与抗体引起的ADE有关。这大概也是为什么傅奇博士在美国总统记者会上或者在媒体采访中不顾川总的脸面，多次强调疫苗的研发需要有一段很长时间的缘故。

ADE并非只有接种疫苗才可以发生。病毒感染本身也可能导致这种现象。我们都注意到在武汉抗疫过程中，不少患者在病情得到控制后，突然再次恶化以至死亡。这种现象被普遍认为是在患者产生一定免疫力后引起的“细胞因子风暴”（也就是过去所说的感染性休克）所致。同时，现在也有很多人认为导致这种现象的另一个极有可能的原因就是新生抗体的ADE作用。

新冠病毒在美国流行后，很多研究人员都在关注中美情况的差异。最近美国斯坦福大学的专家就指出，加州是美国国际交流的热点，但是这一次确证新冠感染人数却相对很少（按人口比例计算，仅仅为纽约的1/40）。于此同时， 加州疫情中50岁以下的年轻人和中年人发病率、重症率和死亡率也相对很高。这让他们怀疑在今年以来的大流行之前，新冠病毒可能已经在加州悄然流行了。 如果我们假设这些人群去年以来通过感染已经获得了一定的免疫力，那么这种不正常的现象似乎指示了某种ADE作用的存在。也就是说去年获得的免疫力，加重了今年病情的严重性。这一点现在还有没有得到最后确认。但是也指出了疫苗研发潜在的风险。

对于病毒感染或者疫苗可以引起ADE的原因和机制，现在还不是了解得很清楚。但其中有一点大家比较认同的就是通过免疫产生“中和性抗体”的滴度不高，或者“中和性抗体”的亲和力不高，因此未能在第一时间，第一战场阻击病毒，导致病毒在有可能通过ADE在体内大量复制。如果免疫力是通过天然感染病毒产生的，那一种可能就是因为前后两次感染病毒的变异造成。例如通过感染A0型病毒产生的抗体对于A1型病毒的阻抗能力就可能不强。这种现象在善变的RNA病毒中比较常见。同时，个体免疫系统的状态也非常重要。这些免疫能力底下的一个表现就是负责消灭病毒的免疫细胞处于低功能状态，因此本应该杀伤病毒的细胞，反成了病毒扩增的基地。这也是为什么很多中老年人群，尤其是具有各种慢性病的人群，不但易感，也容易转为重症。但是过激的免疫反应也可能导致另一种危险（年轻患者似乎更有可能进入这种状态）。如果强烈的免疫反应与大量病毒共存，ADE就很可能是一个原因。

如果免疫力是通过疫苗产生的，那就和疫苗的设计有关。例如疫苗的抗原是否与天然抗原相似，是否代表了所有重要的“抗原表位”，是否考虑到不同个体免疫系统的细微差异等， 都会影响到疫苗的效果和可能的ADE。这些问题是疫苗研发中的老大难问题。很多疫苗专家都在一直不断努力，以提高疫苗的效果，防止或降低包括ADE在内的副作用。但是，从近年来发表的研究报告来看，这些难题不太可能可以在短期内得到解决。因此如果你看到任何人声称他们找到了“可以战胜任何病毒的疫苗”的技术或产品，最好“存疑”。 如果再有这样的项目申请大量的国家资金，建议各级领导“留中不发”。

在世界各国的科学家，研究所，企业（包括我们自己）都在积极研究新冠病毒疫苗的时候，提出这样的问题似乎有点浇冷水。但是科学是不会因为需求或者其他压力而改变。因为我们面对的是全球几亿人的生命和健康。这也是为什么包括美国医学院协会会在内的很多人对新冠疫苗研发保持谨慎乐观的重要原因之一。